Enfermedades autoinmunes e infecciones ¿hay una conexión?

Es bien conocido que los factores genéticos son los principales involucrados en la patogenia de las enfermedades autoinmunes. Pero la evidencia científica sugiere que los factores desencadenantes ambientales, sobre todo infecciones por exposición a patógenos u otros organismos oportunistas, pueden inducir el inicio o exacerbación de las enfermedades autoinmunes.

Autoinmunidad e infecciones: ¿qué ocurre en las enfermedades autoinmunes?

La autoinmunidad ocurre cuando el sistema inmunitario del cuerpo, que normalmente ayuda a protegerlo contra las infecciones, produce por error anticuerpos que atacan los propios órganos y tejidos. Las enfermedades autoinmunes (EA) son patologías crónicas desencadenadas por la pérdida de tolerancia inmunológica a los autoantígenos, que pueden causar daños sistémicos o específicos de órganos. De manera muy resumida se puede establecer que la autoinmunidad ocurre cuando el sistema inmunológico reconoce y ataca el propio cuerpo.

Todavía no está claro exactamente qué causa los trastornos autoinmunes, pero una serie de factores parecen desempeñar un papel relevante. Los investigadores están bastante seguros de que una combinación de susceptibilidad genética e influencias ambientales (como particular, virus, bacterias y otros patógenos infecciosos) pueden desempeñan un papel importante en el desarrollo de enfermedades autoinmunes (1), pero todavía están estudiando el papel que pueden desempeñar diferentes factores, entre ellos, las infecciones por patógenos.

Factores implicados en la autoinmunidad

Como hemos comentado, entre los factores implicados en procesos de autoinmunidad se han descrito, principalmente, factores genéticos y ambientales.

• Factores genéticos. Para casi todas las enfermedades relacionadas con la autoinmunidad, los factores de riesgo genético se han identificado e investigado a fondo, lo que indica que el haplotipo del antígeno leucocitario humano (HLA) tiene, con mucho, la mayor influencia en el desarrollo de la autoinmunidad. Sin embargo, el inicio de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) ha facilitado la identificación y el análisis imparcial de muchos factores de riesgo adicionales (2).
• Factores ambientales. Dentro del grupo de factores ambientales cabe destacar la exposición a toxinas, agentes químicos o metales pesados y, especialmente, la exposición a infecciones por virus, bacterias y otros parásitos.
• Otros factores. Además, dentro es de especial importancia subrayar la importancia factores de hábitos de vida, como alimentación, estrés, consumo de tabaco o alcohol, falta de sol y, especialmente otros factores orgánicos, como son la alteración de la microbiota y la permeabilidad intestinal.

Detallamos seguidamente dos de los más relevantes según la evidencia científica más reciente: las infecciones y la microbiota intestinal.

Infecciones y enfermedades autoinmunes

Según la «hipótesis de la higiene«, las infecciones pueden actuar como un mecanismo protector del desarrollo autoinmune. Sin embargo, es bien sabido que también desencadenan manifestaciones autoinmunes (3). En particular las infecciones y la exposición a patógenos u organismos oportunistas (virus, bacterias y otros patógenos infecciosos) pueden inducir el inicio o exacerbación de las enfermedades autoinmunes (4), (5), (6), (7), (8).

Como se ha mencionado, detrás de un trastorno autoinmune existe un mal funcionamiento del sistema inmunitario, concretamente una pérdida de tolerancia inmunitaria, que altera el reconocimiento de los propios tejidos corporales como «propios o sanos», y produce una respuesta inmune contra ellos. Esta respuesta inmune implica la producción de un tipo de anticuerpo conocido como autoanticuerpo, que hace que el cuerpo ataque sus propios órganos y tejidos.

Dado que las bacterias y los virus desencadenan una respuesta inmune similar, algunos investigadores han sugerido que los anticuerpos producidos en respuesta a ciertas infecciones también pueden atacar algunas de las células normales porque de alguna manera se parecen a las bacterias o virus que causaron la infección (mímica molecular). Otros dicen que las infecciones en realidad pueden dañar su sistema inmunológico, lo que lleva al desarrollo de trastornos autoinmunes.

Existe evidencia significativa que sugiere que diferentes clases de patógenos (bacterias, virus y parásitos) están involucrados en desencadenar o propagar respuestas inmunes autorreactivas. Sin embargo, la evidencia de un vínculo definitivo para la autoinmunidad inducida por infección es más fuerte para ciertas enfermedades que para otras.

Algunos ejemplos de posibles relaciones entre autoinmunidad e infecciones

Los investigadores científicos han descubierto que muchas infecciones diferentes pueden estar relacionadas con distintos trastornos autoinmunes. Algunas de las infecciones y sus posibles trastornos autoinmunes relacionados incluyen (9), (10), (11), (12), (13):

Por supuesto, no todas las personas que contraen estas infecciones desarrollarán un trastorno autoinmune ya que además de la infección, es necesaria cierta predisposición genética (que puede verse protegida o acelerada por distintos factores de estilo de vida como los mencionados anteriormente) y otros factores determinantes, como el estado de la microbiota y pared intestinal.

Mecanismos de acción: impacto de los patógenos en la autoinmunidad

Las infecciones pueden causar daño directo a órganos y tejidos e inducir una fuerte respuesta inmune que apunta a una rápida eliminación del intruso extraño (14), induciendo varias cascadas que resultan en la atracción, diferenciación y expansión de las células del sistema inmune innato y adaptativo. En este sentido, la ciencia ha descubierto que a través de diferentes mecanismos las infecciones por patógenos pueden estar involucradas en la aparición de la pérdida de autotolerancia (15), (16), (17), (18), (19), (20).

• El mimetismo molecular. Se produce cuando los elementos del patógeno portan elementos suficientemente similares en la secuencia o estructura de aminoácidos al autoantígeno, produciendo un proceso conocido como ‘mimetismo molecular’, donde las células que se activan en respuesta al patógeno, también presentan una reacción cruzada con ellas mismas y provocan un daño directo y una mayor activación del sistema inmunológico.
• Propagación del epítopo. El patógeno también puede provocar enfermedades a través de la propagación de su propio epítopo. En este proceso, la respuesta inmune al patógeno causa daño al propio tejido y los antígenos liberados del tejido dañado son absorbidos, y esto inicia una respuesta autoinmune hacia los autoantígenos.
• Activación de espectadores. En este mecanismo tiene lugar una activación indirecta de las células autoinmunes causada por el entorno inflamatorio presente durante la infección, pudiendo ocurrir un efecto dominó, donde la activación inespecífica del sistema inmunológico conduce a una mayor activación.
• Presentación de antígenos crípticos. Por último, siendo el mecanismo más complejo de entender, la infección puede conducir a la autoinmunidad a través del procesamiento y presentación de «antígenos crípticos» que, en contraste con los determinantes antigénicos dominantes, son normalmente invisibles para el sistema inmunológico. El entorno inflamatorio que surge después de la infección puede inducir un aumento de la producción de proteasas y el procesamiento diferencial de los autoepítopos liberados.

Importancia de la microbiota en las enfermedades autoinmunes e infecciones

La metagenómica es otro avance reciente en tecnología y ha permitido un análisis detallado de la composición del microbioma. Esto ha revelado una asociación de varias enfermedades autoinmunes con un cierto grado de disbiosis (21), (22). De hecho, un reciente artículo de revisión trae el microbioma a la discusión (23), reflexionando sobre el papel determinante del microbioma en la homeostasis del sistema inmune y las alteraciones en el microbioma que se han observado en pacientes y animales experimentales con enfermedades autoinmunes.

Conexión entre microbiota y trastornos autoinmunitarios

Existen diferentes microorganismos que pueblan el intestino, conocidos como microbiota intestinal. Este proceso comienza en el momento del parto y la lactancia, y juega un papel importante en la homeostasis del cuerpo humano. De hecho, hay microorganismos en la microbiota que producen enzimas y moléculas que no son generadas por los seres humanos. Sin embargo, la microbiota también puede influir en otros sistemas que no parecen estar relacionados con el intestino como es el caso del sistema inmunológico.

Además, la microbiota participa activamente en la educación del sistema inmunológico. Por ejemplo, el desarrollo de linfocitos Th17 y Treg depende en gran medida de las interacciones de las bacterias comensales con las células huésped en el intestino. Por eso es posible establecer una conexión entre la microbiota y los trastornos autoinmunitarios o inflamatorios (24), (25), (26), (27).

Microbiota y equilibrio inmunológico

Cabe destacar que la microbiota es la primera barrera contra los microorganismos patógenos. Pueden producir moléculas contra los patógenos durante la infección porque ocupan el mismo nicho, compitiendo así por el mismo lugar. Además, la influencia de la microbiota en el equilibrio inmunológico no depende exclusivamente de la presencia de los microorganismos sino también de moléculas que son producidas por microbios y pueden estimular vías específicas asociadas a la tolerancia inmunológica (25).

Un ejemplo es el efecto antiinflamatorio de los ácidos grasos de cadena corta, por ejemplo, acetato, propionato y butirato. Estos ácidos grasos pueden unirse a la proteína G / receptor acoplado (GPR43 y GPR120) que se expresa en la mayoría de las células del sistema inmunológico innato y, por lo tanto, producen una acción antiinflamatoria (25). Al mismo tiempo, el peptidoglicano y el polisacárido A enseñan al sistema inmunológico a reconocer bacterias patógenas potenciales y también ayudan en el correcto desarrollo de una respuesta equilibrada de las células T en el intestino, promoviendo la interacción célula-célula mediante la modificación de la expresión de proteínas en las células inmunes (25).

Homeostasis de la microbiota intestinal

Además de la adquisición natural a través del parto, la lactancia y el contacto con la naturaleza, también toman especial relevancia los tratamientos médicos, el estrés y el estilo de vida.

Por ejemplo, los antibióticos son el tratamiento de enfermedades infecciosas, pero su uso está relacionado con la pérdida de microorganismos beneficiosos. Además, alteran la ecología de la microbiota porque afectan el equilibrio entre diferentes especies bacterianas en el intestino, lo que permite que los patógenos oportunistas ataquen el organismo (25).

Finalmente, la dieta juega un papel central en la homeostasis de la microbiota porque define qué microorganismos pueden sobrevivir en el intestino debido a diferencias en las preferencias de los microorganismos por las fuentes de energía. Por lo tanto, la composición de la dieta es extremadamente importante para el mantenimiento de la microbiota. Por ejemplo, un estudio muestra cómo el cambio de una dieta baja en grasas y rica en vegetales a una dieta alta en grasas y azúcar podría alterar la microbiota en un día (25).

Abordaje integrativo de la autoinmunidad

En los procesos autoinmunes la medicina funcional o integrativa, como tratamiento coadyuvante al prescrito por el médico, tiene como objetivo recuperar la tolerancia inmunitaria, recuperar el bienestar de la microbiota y el intestino, combatiendo la inflamación y favoreciendo la inmunoregulación a través de la alimentación, los hábitos de vida, así como la micronutrición y suplementación natural.

Preguntas frecuentes sobre autoinmunidad e infecciones

Referencias

(1) Selgrade M.K., Cooper G.S., Germolec D.R., Heindel J.J. (1999) «Linking environmental agents and autoimmune disease: an agenda for future research». Environ. Health Perspect. 107 (Suppl. 5): 811–813.

(2) Marson, A., Housley, W. and Hafler, D. (2015) «Genetic basis of autoimmunity«, Journal of Clinical Investigation, 125(6), pp. 2234-2241. doi: 10.1172/jci78086.

(3) Sironi, M. and Clerici, M. (2010) «The hygiene hypothesis: an evolutionary perspective«, Microbes and Infection, 12(6), pp. 421-427. doi: 10.1016/j.micinf.2010.02.002.

(4) Ercolini, A. and Miller, S. (2009) «The role of infections in autoimmune disease«, Clinical & Experimental Immunology, 155(1), pp. 1-15. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03834.x.

(5) Arango, María-Teresa, et al. (2013) «Infection and autoimmune diseases.» Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet]. El Rosario University Press.

(6) Wucherpfennig, Kai W. «Mechanisms for the induction of autoimmunity by infectious agents.» The Journal of clinical investigation 108.8 (2001): 1097-1104.

(7) Chakravarty EF. Viral infection and reactivation in autoimmune disease. Arthritis Rheum. 2008;58:2949–57.

(8) Anaya, J. (2010) «The autoimmune tautology«, Arthritis Research & Therapy, 12(6). doi: 10.1186/ar3175.

(9) Ninomiya, M., Ueno, Y., & Shimosegawa, T. (2012). PBC: animal models of cholangiopathies and possible endogenous viral infections. International journal of hepatology, 2012.

(10) Kondrashova, A. and Hyöty, H. (2014) «Role of Viruses and Other Microbes in the Pathogenesis of Type 1 Diabetes«, International Reviews of Immunology, 33(4), pp. 284-295. doi: 10.3109/08830185.2014.889130.

(11) Tanaka, A., Leung, P. and Gershwin, M. (2018) «Pathogen infections and primary biliary cholangitis«, Clinical & Experimental Immunology, 195(1), pp. 25-34. doi: 10.1111/cei.13198.

(12) Hellesen, A. and Bratland, E. (2018) «The potential role for infections in the pathogenesis of autoimmune Addison’s disease«, Clinical & Experimental Immunology, 195(1), pp. 52-63. doi: 10.1111/cei.13207.

(13) Hagmeyer (2020). «Causes And Triggers Of Autoimmune Disease«.

(14) Christen, U. (2018) «Pathogen infection and autoimmune disease«, Clinical & Experimental Immunology, 195(1), pp. 10-14. doi: 10.1111/cei.13239.

(15) Ehl, S. et al. (1997) «Bystander Activation of Cytotoxic T Cells: Studies on the Mechanism and Evaluation of In Vivo Significance in a Transgenic Mouse Model«, Journal of Experimental Medicine, 185(7), pp. 1241-1252. doi: 10.1084/jem.185.7.1241.

(16) Llewelyn, M. and Cohen, J. (2002) «Superantigens: microbial agents that corrupt immunity«, The Lancet Infectious Diseases, 2(3), pp. 156-162. doi: 10.1016/s1473-3099(02)00222-0.

(17) Emmer, A., Staege, M. and Kornhuber, M. (2014) «The Retrovirus/Superantigen Hypothesis of Multiple Sclerosis«, Cellular and Molecular Neurobiology, 34(8), pp. 1087-1096. doi: 10.1007/s10571-014-0100-7.

(18) Christen, U. (2018) «Pathogen infection and autoimmune disease«, Clinical & Experimental Immunology, 195(1), pp. 10-14. doi: 10.1111/cei.13239.

(20) Fujinami, R. et al. (2006) «Molecular Mimicry, Bystander Activation, or Viral Persistence: Infections and Autoimmune Disease«, Clinical Microbiology Reviews, 19(1), pp. 80-94. doi: 10.1128/cmr.19.1.80-94.2006.

(21) Chan, F., Luz, N. and Moriwaki, K. (2015) «Programmed Necrosis in the Cross Talk of Cell Death and Inflammation«, Annual Review of Immunology, 33(1), pp. 79-106. doi: 10.1146/annurev-immunol-032414-112248.

(22) Bach, J. (2017) «The hygiene hypothesis in autoimmunity: the role of pathogens and commensals«, Nature Reviews Immunology, 18(2), pp. 105-120. doi: 10.1038/nri.2017.111.

(23) Kostic, A. et al. (2015) «The Dynamics of the Human Infant Gut Microbiome in Development and in Progression toward Type 1 Diabetes«, Cell Host & Microbe, 17(2), pp. 260-273. doi: 10.1016/j.chom.2015.01.001.

(24) De Luca, F. and Shoenfeld, Y. (2018) «The microbiome in autoimmune diseases«, Clinical & Experimental Immunology, 195(1), pp. 74-85. doi: 10.1111/cei.13158.

(25) Kosiewicz, M., Zirnheld, A. and Alard, P. (2011) «Gut Microbiota, Immunity, and Disease: A Complex Relationship«, Frontiers in Microbiology, 2. doi: 10.3389/fmicb.2011.00180.

(26) Kranich, J., Maslowski, K. and Mackay, C. (2011) «Commensal flora and the regulation of inflammatory and autoimmune responses«, Seminars in Immunology, 23(2), pp. 139-145. doi: 10.1016/j.smim.2011.01.011.

(27) Ivanov, I. and Honda, K. (2012) «Intestinal Commensal Microbes as Immune Modulators«, Cell Host & Microbe, 12(4), pp. 496-508. doi: 10.1016/j.chom.2012.09.009.

(28) Blander, J., Torchinsky, M. and Campisi, L. (2012) «Revisiting the old link between infection and autoimmune disease with commensals and T helper 17 cells«, Immunologic Research, 54(1-3), pp. 50-68. doi: 10.1007/s12026-012-8311-9.